KLINISCHE PHARMAKOLOGIE
Marbofloxacin wird schnell und fast vollständig vom Magen-Darm-Kanal absorbiert, welche oraler Einnahme zu gefasteten Tieren folgt. Zweiwertige Kationen bekannt im Allgemeinen, um die Absorption von fluoroquinolones zu vermindern. Die Effekte der begleitenden Fütterung auf die Absorption von marbofloxacin sind nicht bestimmt worden. (Sehen Sie Medikamenteninteraktionen.) Im Hund wird ungefähr 40% einer Munddosis von marbofloxacin unverändert im Urin ausgeschieden1. Ausscheidung in den Rückständen, auch als unveränderter Droge, ist der andere bedeutende Weg der Beseitigung in den Hunden. Zehn bis 15% von marbofloxacin wird durch die Leber in den Hunden umgewandelt.
In-vitroplasmaproteinbindung von marbofloxacin in den Hunden war 9,1% und in den Katzen war 7,3%. In der Katze wird ungefähr 70% einer Munddosis im Urin als marbofloxacin und in den Stoffwechselprodukten mit ungefähr 85% des ausgeschiedenen Materials als unveränderte Droge ausgeschieden. Die pharmakokinetischen Parameter, die auf der intravenösen Dosierung bezogen wurden, wurden in einer Studie von 6 gesunden erwachsenen Spürhundhunden geschätzt und werden in Tabelle 1. zusammengefasst. Die folgende Dosierung der absoluten Lebenskraft von Mundtabletten zu den gleichen Tieren war 94%.
Marbofloxacin-Plasmakonzentrationen wurden im Laufe der Zeit in den gesunden erwachsenen folgenden einzelnen Munddosen der Spürhundhund (6 Hunde pro Dosierungsgruppe) von 1,25 mg/lb oder von 2,5 mg/lb bestimmt. Absorption von mündlich verwalteten marbofloxacin Zunahmen proportional über der Dosisstrecke 1,25 bis 2,5 mg/lb. Marbofloxacin-Plasmakonzentrationen wurden im Laufe der Zeit in 7 gesunden erwachsenen männlichen Katzen bestimmt, die einer einzelnen Munddosis von 2,5 mg/lb folgen. Die pharmakokinetischen Parameter des Plasmas, die der Munddosierung von Hunden und von Katzen folgen, werden in Tabellen 2 und 3 zusammengefasst und in der Tabelle 2., die auf der Terminalbeseitigungshalbwertszeit und dem Dosierungsabstand basiert, werden die Gleichgewichtskonzentrationen nach der dritten Dosis erreicht und werden erwartet, um ungefähr 25%, die in den Hunden größer sind und 35% zu sein, die in den Katzen als die erzielt nach einer Einzeldosis größer sind. Marbofloxacin wird weit in Hunde- Gewebe verteilt. Gewebekonzentrationen von marbofloxacin wurden in den gesunden männlichen Spürhundhunden (4 Hunde pro Zeitraum) bei 2, 18 und 24 Stunden nach einer einzelnen Munddosis (1,25 oder 2,5 mg/lb) bestimmt und werden in den Tabellen 3a und 3b zusammengefasst.
Tabelle 1: Pharmakokinetische Parameter des Durchschnitts, die intravenöser Verwaltung von marbofloxacin zu 6 erwachsenen Spürhundhunden an einer Dosierung von 2,5 mg/lb folgen.
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Parameter
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Schätzung ± SD* n=6
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Ganzkörperfreigabe, (mL/h•Kilogramm)
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94 ± 8
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Verteilungsvolumen an ausgeglichener Lage, VSS,(L/kg)
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± 1,19 0,08
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AUC0-inf(μg•h/mL)
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59 ± 5
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Terminalplasmabeseitigungshalbwertszeit, t1/2(H)
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9,5 ± 0,7
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* Sd = Standardabweichung
Tabelle 2: Pharmakokinetische Parameter des Durchschnitts, die oraler Einnahme von marbofloxacin Tabletten zu den erwachsenen Spürhundhunden an einer nominalen Dosierung von 1,25 mg/lb folgen oder
2,5 mg/lb und zu den Katzen bei 2,5 mg/lb.†
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Parameter
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Hundeschätzung ± SD* (1,25 mg/lb) n=6
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Hundeschätzung ± SD* (2,5 mg/lb) n=6
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Cat Estimate-± SD* (2,5 mg/lb) n=7
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Zeit maximaler Konzentration, Tmaximal(H)
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1,5 ± 0,3
|
1,8 ± 0,3
|
1,2 ± 0,6
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Maximale Konzentration, Cmaximal,(μg/mL)
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2,0 ± 0,2
|
4,2 ± 0,5
|
4,8 ± 0,7
|
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AUC0-inf(μg•h/mL)
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31,2 ± 1,6
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64 ± 8
|
70 ± 6
|
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Terminalplasmabeseitigungshalbwertszeit, t1/2(H)
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± 10,7 1,6
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± 10,9 0,6
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± 12,7 1,1
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†die tatsächlichen Dosierungen des Durchschnitts, die zu den Hunden verwaltet wurden, waren 1,22 mg/lb und 2,56 mg/lb, beziehungsweise und der Durchschnitt
die tatsächliche Dosierung, die zu den Katzen verwaltet wurde, war 2,82 mg/lb.
* Sd = Standardabweichung
Abbildung 2: Folgende einzelne orale Einnahme der Durchschnittplasmakonzentrationen (µg/mL) von marbofloxacin zu den erwachsenen Spürhundhunden an den Dosierungen von 1,25 mg/lb oder von 2,5 mg/lb.
* sehen Sie Tabelle 4 im Mikrobiologieabschnitt für MIC-Daten.
Abbildung 3: Folgende einzelne orale Einnahme der Durchschnittplasmakonzentrationen (µg/mL) von marbofloxacin zu den erwachsenen Katzen an einer Dosierung von 2,5 mg/lb.
* sehen Sie Tabelle 5 im Mikrobiologieabschnitt für MIC-Daten.
Tabelle 3a: Gewebeverteilung, die einer einzelnen oralen Einnahme von marbofloxacin Tabletten zu den erwachsenen Spürhundhunden an einer Dosierung von 1,25 mg/lb* folgt.
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Gewebe
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Marbofloxacin 2 Stunden (n=4)
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Konzentrationen 18 Stunden (n=4)
|
(μg-/g± Sd) 24 Stunden (n=4)
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Blase
|
4,8 ± 1,1
|
2,6 ± 1,5
|
± 1,11 0,19
|
|
Knochenmark
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3,1 ± 0,5
|
1,5 ± 1,5
|
0,7 ± 0,2
|
|
Rückstände
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15 ± 9
|
48 ± 40
|
26 ± 11
|
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Leerdarm
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3,6 ± 0,5
|
1,3 ± 1,0
|
0,7 ± 0,3
|
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Niere
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7,1 ±1.7
|
1,4 ± 0,5
|
0,9 ± 0,3
|
|
Lunge
|
3,0 ± 0,5
|
0,8 ± 0,2
|
0,57 ± 0,19
|
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Lymphknoten
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5,5 ± 1,1
|
1,3 ± 0,3
|
1,0 ± 0,3
|
|
Muskel
|
4,1 ± 0,3
|
1,0 ± 0,3
|
0,7 ± 0,2
|
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Prostata
|
5,6 ± 1,4
|
1,8 ± 0,6
|
1,1 ± 0,4
|
|
Haut
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1,9 ± 0,6
|
0,41 ± 0,13
|
0,32 ± 0,08
|
* Sd = Standardabweichung
Tabelle 3b: Gewebeverteilung, die einer einzelnen oralen Einnahme von marbofloxacin Tabletten zu den erwachsenen Spürhundhunden an einer Dosierung von 2,5 mg/lb folgt.
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Gewebe
|
Marbofloxacin 2 Stunden (n=4)
|
Konzentrationen 18 Stunden (n=4)
|
(μg-/g± SD*) 24 Stunden (n=4)
|
|
Blase
|
12 ± 4
|
6 ± 7
|
1,8 ± 0,4
|
|
Knochenmark
|
4,6 ± 1,5
|
± 1,28 0,13
|
0,9 ± 0,3
|
|
Rückstände
|
18 ± 3
|
52 ± 17
|
47 ± 28
|
|
Leerdarm
|
7,8 ± 1,1
|
2,0 ± 0,3
|
1,1 ± 0,3
|
|
Niere
|
12,7 ±1.7
|
2,7 ± 0,3
|
1,6 ± 0,2
|
|
Lunge
|
5,48 ± 0,17
|
± 1,45 0,19
|
1,0 ± 0,2
|
|
Lymphknoten
|
8,3 ± 0,7
|
2,3 ± 0,5
|
2,03 ± 0,06
|
|
Muskel
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7,5 ± 0,5
|
1,8 ± 0,3
|
± 1,20 0,12
|
|
Prostata
|
11 ± 3
|
2,7 ± 1,0
|
2,0 ± 0,5
|
|
Haut
|
3,20 ± 0,33
|
0,705 ± 0,013
|
0,46 ± 0,09
|
* Sd = Standardabweichung
Mikrobiologie
Die Primäraktion von fluoroquinolones ist, das bakterielle Enzym, DNA-Gyrase zu hemmen. In den anfälligen Organismen sind fluoroquinolones schnell bei verhältnismäßig niedrigen Konzentrationen bakterizid. Marbofloxacin ist gegen ein breites Spektrum von gramnegativen und grampositiven Organismen bakterizid. Die minimalen hemmenden Konzentrationen (MICs) von den Krankheitserregern, die in den klinischen Feldstudien durchgeführt wurden in den Vereinigten Staaten lokalisiert wurden, wurden unter Verwendung des Nationalkomitees für klinische Standards der Laborstandards (NCCLS) bestimmt und werden in Tabellen 4 und 5. gezeigt.
Tabelle 4. MIC Values * (μg/mL) von marbofloxacin gegen die Krankheitserreger lokalisiert von der Haut, von der Tissue und von den Harnwegsinfektionen in den Hunden eingeschrieben in den klinischen Studien geleitet während 1994-1996.
|
Organismus
|
Nr. Isolate
|
MIC50
|
MIC90
|
MIC Range
|
|
Staphylokokke intermedius
|
135
|
0,25
|
0,25
|
0.125-2
|
|
Escherichia Coli
|
61
|
0,03
|
0,06
|
0.015-2
|
|
Proteus Mirabilis
|
35
|
0,06
|
0,125
|
0.03-0.25
|
|
Beta-hämolytische Streptokokke,
(nicht gruppieren Sie A oder Gruppe B)
|
25
|
1
|
2
|
0.5-16
|
|
Streptokokke,
Enterokokke der Gruppe D
|
16
|
1
|
4
|
0.008-4
|
|
Pasteurella multocida
|
13
|
0,015
|
0,06
|
≤0.008-0.5
|
|
Staphylococcus aureus
|
12
|
0,25
|
0,25
|
0.25-0.5
|
|
Enterokokke fäkal
|
11
|
2
|
2
|
1-4
|
|
Klebsiellapneumonie
|
11
|
0,06
|
0,06
|
0.01-0.06
|
|
Pseudomonas spp.
|
9
|
**
|
**
|
0.06-1
|
|
Pseudomonas-Aeruginosa
|
7
|
**
|
**
|
0.25-1
|
* die Wechselbeziehung zwischen in-vitroanfälligkeitsdaten (MIC) und klinischer Antwort ist nicht gewesen
entschlossen.
** MIC50 und MIC90 nicht berechneten wegen der unzulänglichen Zahl von Isolaten.
Tabelle 5: MIC Values*(μg/mL)vonmarbofloxacingegendieKrankheitserregerlokalisiertvon
Haut- und Tissueinfektion in den Katzen eingeschrieben in den klinischen Studien im Jahre 1995 geleitet
und 1998.
|
Organismus
|
Nr. Isolate
|
MIC50
|
MIC90
|
MIC Range
|
|
Pasteurella multocida
|
135
|
0,03
|
0,06
|
≤0.008-0.25
|
|
Beta-hämolytische Streptokokke
|
22
|
1
|
1
|
0.06-1
|
|
Staphylococcus aureus
|
21
|
0,25
|
0,5
|
0.125-1
|
|
Corynebakterium spp.
|
14
|
0,5
|
1
|
0.25-2
|
|
Staphylokokke intermedius
|
11
|
0,25
|
0,5
|
0.03-0.5
|
|
Enterokokke fäkal
|
10
|
2,0
|
2,0
|
1.0-2.0
|
|
Escherichia Coli
|
10
|
0,03
|
0,03
|
0.015-0.03
|
|
Bazillus spp.
|
10
|
0,25
|
0,25
|
0.125-0.25
|
* die Wechselbeziehung zwischen in-vitroanfälligkeitsdaten (MIC) und klinischer Antwort ist nicht gewesen
entschlossen.
NEGATIVE REAKTIONEN
Die folgenden klinischen Zeichen wurden während der klinischen Feldstudien in den Hunden berichtet, die marbofloxacin an den Dosierungen bis 2,5 mg-/lbtageszeitung empfangen: verringert oder Verlust des Appetits (5,4%), der verringerten Tätigkeit (4,4%) und des Erbrechens (2,9%). Die folgenden Zeichen wurden in weniger als 1% von Fällen in den Hunden berichtet: erhöhter Durst, weicher Schemel/Diarrhöe, Verhaltensänderungen, Zittern/rüttelnd/Zittern und Ataxie. Ein Hund, der eine Ergreifung der Tag hatte, bevor Studieneinschreibung eine Ergreifung während auf marbofloxacin Therapie erfuhr.
Die folgenden klinischen Zeichen wurden während der klinischen Feldstudien in den Katzen berichtet, die 1,25 mg/lb/day empfangen: Diarrhöe (2,1%) und weicher Schemel (1,4%). Das Erbrechen wurde in weniger als 1% von Fällen in den Katzen berichtet.
DOSIERUNG UND VERWALTUNG
Die empfohlene Dosierung für orale Einnahme zu den Hunden und zu den Katzen ist mg-marbofloxacin 1,25 pro lbs Körpergewicht einmal täglich, aber die Dosierung wird sicher auf 2,5 mg/lb erhöht möglicherweise.
Für die Behandlung der Haut- und Tissueinfektion, sollten Zeniquin-Tabletten für 2-3 Tage über der Einstellung von klinischen Zeichen für ein Maximum von 30 Tagen hinaus gegeben werden. Für die Behandlung von Harnwegsinfektionen, sollten Zeniquin-Tabletten für mindestens 10 Tage verwaltet werden. Wenn keine Verbesserung innerhalb 5 Tage gemerkt wird, sollte die Diagnose neu bewertet werden und ein anderer Kurs der Therapie betrachtet werden.
Medikamenteninteraktionen
Die Mittel (z.B., sucralfate, Antiacida und Mineralergänzungen) die zweiwertigen und dreiwertigen Kationen (z.B., Eisen, Aluminium, Kalzium, Magnesium und Zink) enthalten können die Absorption von quinolones behindern, die möglicherweise eine Abnahme an der Produktlebenskraft ergeben. Deshalb sollte die begleitende orale Einnahme von quinolones mit Nahrungsmitteln, Ergänzungen oder anderen Vorbereitungen, die diese Mittel enthalten, vermieden werden.
Hunde
Die Giftigkeit von marbofloxacin wurde in 12 festgesetzt - zu 14 Monat-alten Spürhundhunden verwaltete marbofloxacin bei 2,5, 7,5 und 12,5 mg/lb/day für 42 Tage. Die erbrechende, gerötete Haut (die Ohren normalerweise mit einbeziehend) und rötete Schleimhäute wurden beobachtet gelegentlich in allen Gruppen, einschließlich Kontrollen, aber wurden gemerkt sehr häufig in der 12,5 mg-/lbgruppe. Verringerter Lebensmittelverbrauch und Gewichtsverlust waren in den 7,5 mg/lb und in 12,5 mg-/lbgruppen bedeutend. Kein klinisches Lahmen wurde in irgendwelchen der behandelten Tiere gemerkt. Minimal, Verletzungen im Gelenkknorpel gering zu schätzen wurden in 1/8 Placebo-behandelten Tieren und in 3/8 die Tiere beobachtet, die mg 12,5 marbofloxacin/lb gegeben wurden. Makroskopisch waren diese Verletzungen Bäschen, angehobene Bereiche oder niedergedrückte, hellfarbige Bereiche. Mikroskopisch wurden diese Verletzungen durch das Vorhandensein von einen oder mehreren vom folgenden gekennzeichnet: Spaltung, Abnutzung, chondrocyte starke Verbreitung, Faserung oder vertikale Spaltung des Gelenkknorpels. Diese Knorpelverletzungen in behandelten Hunden waren denen in den Schaltklauen ähnlich, und waren nicht von denen typisch, die durch fluoroquinolones produziert wurden. Zusätzlich zu den oben pathologischen Änderungen wurden rote Bereiche des Gelenkknorpels makroskopisch in 0/8 Placebo-behandelten Hunden und in 2/8 Hunde von jeder der drei marbofloxacin-behandelten Gruppen gemerkt. Diese Bereiche bezogen normalerweise mikroskopisch mit Bereichen von vascularity der Gelenkoberfläche aufeinander, aber konnten nicht in allen Tieren mikroskopisch bestätigt werden. Sie bestanden aus großen Blutgefäßen im reifen faserartigen Bindegewebe, ohne das Anzeichen über aktive Vaskularisation wegen des medikamentenbedingten Schadens. Sie wurden höchstwahrscheinlich Entwicklungsabweichungen oder als normale Veränderungen der gemeinsamen Oberfläche betrachtet und wurden nicht betrachtet, mit medizinischer Behandlung zusammenzuhängen.
Marbofloxacin wurde bis 12 - zu 14 Monat-alten Spürhundhunden an einer Dosierung von 25 mg/lb/day für 12 Tage verwaltet. Verringerter Lebensmittelverbrauch, das Erbrechen, die Dehydrierung, die übermäßige Speichelabsonderung, das Zittern, die gerötete Haut, das Gesichtsschwellen, die verringerte Tätigkeit und der Gewichtsverlust wurden in behandelten Hunden gesehen. Kein klinisches Lahmen wurde gemerkt. Wie in der 42 Tagesstudie, wurden grob sichtbare, fokale, rote Bereiche des Gelenkknorpels gesehen. Diese Ergebnisse wurden in 2/6 Placebo-behandelten Hunden und in 4/6 marbofloxacintreated Hunden gemerkt. Die Fokusse waren Bereiche von fibrocartilage mit vorstehender Vaskularisation oder erhöhter Vaskularisation des subchondral Knochens. Wegen des Auftrittes mikroskopisch und makroskopisch, wurden diese roten Fokusse so wahrscheinlich beschrieben, um Entwicklungsabweichungen oder normale Schwankungen des Gelenkknorpels zu sein.
Marbofloxacin verwaltete bis 3 - bis 4 Monat-alt, ergab große Zucht, Zweck-gezüchtete nicht reinrassige Hunde an einer Dosierung von 5 mg/lb/day für 14 Tage markiertes Lahmen in allen Hunden wegen der Gelenkknorpelverletzungen. Lahmen wurde von verringertem Appetit und von Tätigkeit begleitet.
Katzen
Marbofloxacin wurde für 42 nachfolgende Tage zu 24 Katzen ungefähr 8 Monate alte (8 Katzen pro Behandlungsgruppe) an den Dosierungen von 2,5, 7,5 und 12,5 mg/lb/day verwaltet (5,5, 16,5 und 27,5 mg/kg/Tag). Behandlung mit marbofloxacin produzierte nicht nachteilige Wirkungen auf Körpergewicht-, Lebensmittelverbrauch-, Serumchemie-, Harnuntersuchungs- oder Organgewichtsparametern. Decreased segmentierte Neutrophil, den Zählungen in einigen Katzen in allen Behandlungsgruppen beobachtet wurden, einschließlich die Placebogruppe, aber Mittelzählungen waren in den marbofloxacin-behandelten Gruppen erheblich niedriger. In einigen Katzen waren absolute Neutrophilzählungen unterhalb der normalen Bezugswerte (als Tief als 615 neutrophils/μL in einer marbofloxacin-behandelten Katze und so niedrig wie 882 neutrophils/μL in einer Placebo-behandelten Katze). Andere hämatologische Beobachtungen wurden nicht nachteilig beeinflußt. Klinische Zeichen wurden gelegentlich in den Katzen in der höchsten Dosierungsgruppe gemerkt: übermäßige Speichelabsonderung in 4/8 Katzen und Rötung von Ohrfedern in 2/8 Katzen. Makroskopische Änderungen im Gelenkknorpel von Schenkelbeinen wurden in einer Katze gesehen, die 7,5 mg/lb empfängt und in 3 Katzen, die 12,5 mg/lb empfangen. Mikroskopisch hingen diese groben Verletzungen mit einem fokalen oder multifocal chondropathy zusammen. Mikroskopisches chondropathy verbunden nicht mit makroskopischen Beobachtungen war auch in einer Katze anwesend, die mit 2,5 mg-/lbtageszeitung behandelt wurden (1X das obere Ende der Dosisstrecke) und in einer zusätzlichen Katze, die mit 7,5 mg-/lbtageszeitung behandelt wurde. Es gab keinen Beweis des Lahmens während der Studie. Perivascular, zum der Dermatitis zu zerstreuen wurde mikroskopisch in einer Mitteldosiskatze und in 4 Hochdosiskatzen gesehen. Funduscopic-Prüfung durch einen Brett-zugelassenen Augenarzt und eine histologische Prüfung der Retina und des Sehnervs durch augenfällige Pathologen deckte keine Verletzungen in irgendwelchen der Behandlungsgruppen auf.
Marbofloxacin wurde auch mündlich zu 6 Katzen ungefähr 8 Monate des Alters für 14 nachfolgende Tage an einer Dosierung von 25 mg/lb/day verwaltet (55 mg/kg/Tag). Die klinischen Zeichen, die mit Drogenintoleranz verbunden sind, waren übermäßige Speichelabsonderung in 5/6 Katzen und Rötung von Ohrfedern in allen Katzen nach 8 Behandlungstagen. Erbrechen wurde gelegentlich in einigen Katzen gemerkt und verminderte Tätigkeit wurde in einer Katze gemerkt. Verringerte Nahrungsaufnahme wurde in einigen Tieren, hauptsächlich Männer gemerkt, als verglichen mit Kontrollen. Perivascular, Dermatitis zu zerstreuen wurde mikroskopisch in den Federn aller behandelten Tiere und in den Standardhautproben einiger Tiere gesehen. Es gab in 2/6 behandelten Tieren fokales oder multifocal Gelenkchondropathy. Eine behandelte Katze hatte eine duodenale Schleimhaut- Abnutzung und man behandelte Katze hatte ein pylorisches Geschwür. Es gab keine Beobachtungen des Lahmens und keiner nachteiligen Wirkungen auf Hämatologie, klinischer Chemie, Harnuntersuchung oder Organgewichtsparametern. Funduscopic-Prüfung durch einen Brett-zugelassenen Augenarzt und histologische Prüfung der Retina und des Sehnervs durch augenfällige Pathologen deckten keine Verletzungen auf.
Eine Studie wurde geleitet, um den Effekt von marbofloxacin auf Gelenkknorpel von skelettartig reifen Katzen 12-14 Monate des Alters nachzuforschen. Vierzig Katzen wurden nach dem Zufall 4 Gruppen von 10 Katzen jede zugewiesen. Gruppen empfingen Placebo oder marbofloxacin an den Dosierungen von 1,25, 3,75 oder 7,5 mg/lb/day (2,75, 8,25 oder 16,5 mg/kg/Tag) für 42 nachfolgende Tage. Es gab keine behandlungsbedingten pathologischen Änderungen in den Gelenken oder in anderen Geweben. Erbrechen und weiche Schemel wurden in allen Behandlungsgruppen, einschließlich Placebo gemerkt und erhöht der Frequenz bei Zunahme der Dosis und der Dauer der Behandlung. Erbrechen war in den Hochdosismännern offensichtlicher.
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